科研速递|全肠内营养诱导儿童克罗恩病缓解的(2)
一项回顾性研究发现,对于初始EEN诱导缓解后再次复发的克罗恩病患儿,重复EEN诱导治疗后的临床缓解率低于初始疗程。不仅如此,粪钙卫蛋白和血清C反应蛋白的下降也不如首次EEN治疗显著。这提示重复EEN诱导治疗可能会削弱其临床疗效。
EEN诱导治疗开始时患儿的营养状况也对临床缓解率存在影响。研究发现,患儿治疗起始的营养状况越差,其完全缓解率越高。这可能与EEN显著改善此类患儿的营养不良状态有关。
2、EEN诱导克罗恩病缓解的机制
EEN诱导克罗恩病缓解的具体机制尚未明确。目前存在多种假说,包括改善营养摄人和营养状态,抑制炎症级联反应,避免肠道的抗原暴露,降低肠黏膜通透性,以及改变肠道的菌群结构等。其中,抑制炎症反应和菌群结构的改变被认为是EEN发挥诱导缓解作用的关键。
2.1EEN对肠道免疫系统和肠道炎症的影响
已有的细胞和动物研究均提示EN制剂或其中某些组分,对肠道免疫系统有重要的调节作用。给IL-10基因敲除后出现自发性结肠炎的小鼠喂养多种膳食纤维混合物4周后,小鼠的肠道疾病活动度评分显著下降,固有层内CD4+CD45+淋巴细胞数目、INF-ey和IL-17A的mRNA水平以及肠黏膜内p-STAT3和p-STAT4的表达量均显著下调;而固有层内CD4+Foxp3+调节性T细胞和回盲部中短链脂肪酸的含量则显著上升。此外还表现为TNF-a和TNFR2表达下调以及肠上皮间紧密连接蛋白表达增加。
有研究表明,在与TNF-a共培养的人结肠上皮细胞(HT-29)中加人整蛋白配方的EN制剂后,HT-29细胞NF-KB信号通路相关基因的表达水平发生显著改变,并最终导致下游的IL-6和IL-8等炎症因子表达水平显著下调,提示整蛋白配方的EN制剂对NF-KB信号通路具有直接抑制作用。澳大利亚的一项研究发现,整蛋白配方EN制剂中的谷氨酰胺、精氨酸和维生素D3可抑制与TNF-a共培养的HT-29细胞产生IL-8。其中谷氨酰胺和精氨酸可通过磷酸化NF-KB和P38MAPK信号通路中的相关分子来下调炎症因子的生成。这些研究表明EEN诱导克罗恩病缓解的作用可能与其直接抑炎作用有关,而非去除食物抗原所致。
2.2EEN对肠道菌群的影响
EEN可对肠道菌群产生快速且显著的影响。值得一提的是,活动期克罗恩病患儿经EEN诱导缓解后,其肠道内被认为具有保护作用的细菌(如柔嫩梭菌)和代谢产物(如丁酸)反而较治疗前明显下降,这提示EEN可能通过调节肠道菌群的整体结构来诱导克罗恩病缓解。一项研究分析克罗恩病患儿在EEN治疗前、中、后的粪便菌群变化及其与健康儿童的差异。结果显示,患儿粪便菌群的多样性在EEN治疗前显著低于健康儿童,且在EEN的治疗过程进一步下降,其菌群结构与健康儿童的差异也随着EEN的治疗而扩大。进一步分析发现,克罗恩病患儿的粪便菌群功能多样性在EEN治疗过程中也显著下降。其中与生物素和维生素B1生物合成相关的基因相对丰度显著升高,而与亚精胺/丁二胺的生物合成以及莽草酸途径相关的基因相对丰度明显下降。类似的研究还发现,克罗恩病患儿肠道内存在与疾病活动度有关6个科的菌群,其在EEN治疗过程中相对丰度的下降可能是促进EEN发挥抑炎作用的原因之一。
尽管克罗恩病病人的肠道菌群在EEN治疗期间与健康人群的差异增大,但研究发现,在EEN治疗结束后,获得缓解的克罗恩病病人的肠道菌群较未缓解病人更接近健康人群。这提示在治疗初期,治疗模式是影响菌群结构的主要原因,但到后期,肠道炎症缓解成为优势因素。有研究发现,经过EEN诱导缓解的克罗恩病患儿粪便菌群中,某些特定的菌科,如拟杆菌科、瘤胃菌科和紫单胞菌科等,与疾病的活动度和外周血炎症因子及调节性T细胞的含量显著相关。这初步证实,EEN可能通过改变肠道菌群的组成来调节肠道炎症反应。
3、结语
虽然EEN对克罗恩病维持缓解的远期疗效仍有待进一步验证,但由于其具有与激素相当的诱导临床缓解率、更优的黏膜愈合率以及更小的不良反应发生率,EEN已被推荐为儿童克罗恩病诱导缓解的一线治疗方式EEN诱导克罗恩病缓解的机制可能与其直接的抑制炎症反应和对肠道菌群的调节有关,但相互关系仍需继续深入研究。
原作者:黄雨桦,李幼生
原作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院普外科
文章来源:《肠外与肠内营养》 网址: http://www.cwycnyyzz.cn/zonghexinwen/2021/0304/542.html